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Farmaci Biologici

Negli ultimi anni la ricerca sui nuovi farmaci antineoplastici ha suscitato grandi speranze ed aspettative per terapie più specifiche e meno tossiche in ambito oncologico. In particolare, i recenti avanzamenti nella biologia molecolare stanno consentendo di studiare la differente espressione dei geni coinvolti nelle neoplasie (genomica) e delle proteine da essi prodotte (proteomica ) al fine di determinare un dettagliato profilo molecolare delle neoplasie.

La conseguente applicazione clinico-terapeutica di questi studi sta già consentendo (e consentirà in maniera ancora più rilevante in un futuro molto vicino), di personalizzare le terapie in base alla caratterizzazione biomolecolare del tumore, utilizzando farmaci selettivi che agiscono sui differenti bersagli espressi dallo stesso, colpendo, cioè le singole molecole alterate (fattori di crescita, recettori, enzimi…) responsabili della crescita e della diffusione incontrollata delle cellule tumorali, della loro resistenza alle terapie tradizionali e della produzione di nuovi vasi sanguigni.

Questi nuovi farmaci, spesso detti “a bersaglio (target) ” o “biologici ” o ancora “intelligenti ”, da soli o in combinazione con le terapie tradizionali (chemio-, radio-, ormonoterapia), permetteranno pertanto di combattere direttamente il tumore, risparmiando le cellule normali dell’organismo, con conseguente minore tossicità.

Caratteristiche peculiari e vantaggiose di questi nuovi farmaci sono rappresentate, pertanto, da:

  1. azione selettiva su particolari substrati delle cellule tumorali
  2. modesta insorgenza di effetti indesiderati anche nel caso di impiego prolungato nel tempo
  3. possibilità di essere somministrati, in alcuni casi, per via orale mantenendo il paziente in ambito ambulatoriale
  4. possibilità di utilizzo in associazione con terapie tradizionali.

Per contro, questi nuovi farmaci a bersaglio presentano importanti restrizioni al loro impiego determinate dal loro spettro d’azione che è ovviamente limitato a quei sottogruppi di tumori che presentano specifiche alterazioni molecolari.

Si indicano con questa definizione quei farmaci che sono estremamente selettivi perché puntano a colpire una singola struttura (recettore, proteina, sequenza di DNA) in modo preciso, riducendo così gli effetti collaterali e aumentando l’efficacia della terapia. Sono il risultato dei progressi fatti nel campo delle biotecnologie.

Sono disponibili per ora farmaci biologici contro alcuni tipi di tumore. Inoltre sono in corso numerosi studi per aumentare il loro impiego in campo oncologico, dove rappresentano una vera e propria promessa.

I farmaci biologici sono in grado di interferire con le citochine, cioè con alcune sostanze prodotte dal sistema immunitario. I farmaci biologici agiscono come inibitori delle citochine infiammatorie TNF-a, IL-1 ed IL-6.

Proprio in campo oncologico, infatti, i farmaci biologici di ultima generazione stanno ottenendo risultati estremamente interessanti. Queste nuove molecole agiscono sulla crescita del tumore, bloccando la formazione di alcune proteine che hanno un ruolo chiave in questo processo.

Inibiscono, così, lo sviluppo delle cellule cancerose. Sono almeno una quindicina i farmaci di questo genere attualmente già in uso, e sono oltre mille quelli in fase di sperimentazione clinica.

Il primo farmaco biologico utilizzato è stato l’herceptin, che si è rivelato utile nel ridurre, in oltre il 50% dei casi, il rischio di recidiva nel tumore mammario operabile ed un aumento della sopravvivenza nelle pazienti affette da tumori della mammella che esprimono il recettore EGFR di tipo II (c-erbB2).

Mentre tra i più recenti c’è il lapatinib, che si sta dimostrando efficace nel contrastare la comparsa di metastasi da tumore della mammella. Esistono molecole che vengono impiegate con successo contro il tumore al colon (cetuximab, diretto contro il recettore EGFR di tipo I; bevacizumab diretto contro un fattore di crescita vascolare VEGF) e altre (sunitinib, sorafenib) che hanno aperto nuove prospettive per la cura dei carcinomi renali e al fegato, per i quali fino a poco tempo fa c’erano pochissime possibilità terapeutiche.

Per il carcinoma del fegato ha dimostrato l’efficacia una molecola (sorafenib) nel bloccare la progressione di questo tumore e nell’aumentare la sopravvivenza dei pazienti sottoposti alla terapia. Precedentemente, al di fuori delle terapie locali (chirurgia, radiofrequenza, embolizzazione), non esisteva nessun farmaco in grado di modificare l’evoluzione dell’epatocarcinoma”.

Inoltre, sono stati recentemente annunciati i risultati di uno studio clinico con il primo farmaco biologico orale, l‘erlotinib, che ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma polmonare in fase avanzata, malattia che ancora oggi è la prima causa di morte per cancro nel mondo e che mediamente, nei soggetti con metastasi, ha un’attesa di vita che non supera i dieci mesi.

E’ noto che l’erlotinib prolunga in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti affetti da neoplasia polmonare, contribuendo a rallentare la progressione della malattia e riducendo anche il manifestarsi dei sintomi più dolorosi ad essa collegati, come la tosse e le difficoltà respiratorie. Grazie a questa molecola, l’aspettativa di vita è significativamente aumentata ed in alcuni pazienti con particolari caratteristiche biologiche la sopravvivenza mediana è praticamente raddoppiata.

L’assunzione di erlotinib al termine dei ‘classici’ 4-6 cicli di chemioterapia riduce significativamente il rischio di progressione tumorale, rispondendo in tal modo ad una frequente richiesta del paziente che desidera una terapia di mantenimento che rispetti la sua qualità di vita. Infatti, l’assunzione che avviene semplicemente attraverso una pillola permette al malato di curarsi a casa: aspetto, questo, non possibile con la chemioterapia tradizionale.

Esiste un altro aspetto estremamente interessante messo in evidenza dalle ricerche su questa molecola: i pazienti che rispondono meglio alla terapia sono quelli che hanno una particolare mutazione genetica, presente in circa il 10% dei malati.

Un’ulteriore conferma che le indagini genetiche possono offrire preziose informazioni sulle caratteristiche delle patologie e, quindi, incoraggianti prospettive di cura.

Gli anticorpi monoclonali sono molecole in grado di stimolare il sistema immunitario ad aggredire le cellule tumorali, senza danneggiare in modo rilevante le cellule normali. Gli anticorpi monoclonali sono molecole in grado di stimolare il sistema immunitario ad aggredire le cellule tumorali, senza danneggiare in modo rilevante le cellule normali.

Anche per la cura delle neoplasie ematologiche vi è un’evidente efficacia degli anticorpi monoclonali: in particolare il Mabthera in associazione alla chemioterapia migliora in maniera significativa le probabilità di guarigione dei pazienti affetti da alcuni tipi di linfomi non-Hodgkin.

Iressa è il primo inibitore specifico di una proteina tirosin kinasi associata all’EGFR; tale farmaco, somministrato per via orale in monoterapia, ha mostrato un’attività senza precedenti e una buona tollerabilità in pazienti con tumore polmonare “non a piccole cellule” precedentemente trattati con più linee di chemioterapia. Alla luce di tali dati, il farmaco è stato registrato o è in via di registrazione in diversi Paesi per quel gruppo di pazienti.

L’associazione di Iressa alla chemioterapia non ha invece mostrato dei vantaggi in termini di efficacia rispetto ai pazienti trattati con sola chemioterapia.

Glivec è un inibitore specifico di una proteina tirosin kinasi associata al recettore c-kit e rappresenta una vera rivoluzione nell’oncologia, coniugando un’efficacia straordinaria con un’ottima tollerabilità. Esso, somministrato per via orale, è oggi approvato in tutto il mondo per il trattamento della leucemia mieloide cronica e dei Gist, tumori rari dello stroma gastrointestinale.

Per questi tumori, che appartengono al gruppo dei sarcomi e insorgono in genere nello stomaco e nell’intestino, prima della disponibilità di Glivec l’unica strategia terapeutica era rappresentata dalla chirurgia. Questa molecola ha drasticamente cambiato la prognosi dei Gist in fase avanzata: infatti l’80-90 per cento dei casi risponde con un miglioramento importante non solo sulla qualità di vita del paziente, ma anche sulla sopravvivenza.

Grazie a tali risultati, il farmaco è attualmente in studio anche nella malattia in fase precoce, cioè subito dopo l’intervento chirurgico, stadio in cui il benefìcio potrebbe risultare ancora più evidente.

Lonafarnib è un inibitore della farnesilazione che è in grado di bloccare l’oncogene Ras, coinvolto nella crescita tumorale in un grande numero di neoplasie. Dopo risultati iniziali deludenti ottenuti con l’impiego di tali agenti in monoterapia, l’evidenza in studi in vitro di un’azione sinergica con la chemioterapia ha dato nuovo vigore alla ricerca.

Sono stati infatti attivati numerosi studi di combinazione rivolti a pazienti colpiti da tumori in fase avanzata, come ad esempio i tumori polmonari, su cui si sono osservati interessanti risultati preliminari.