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The Future of Comprehensive Patient Care

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Lo staff tecnico di ARTOI.IT

Il resveratrolo, (3, 4′, 5 – trans-tri-idrossi-stilbene) e’ uno stilbene di origine vegetale facente parte della classe delle fitoalexine, molecole capaci di interagire con le strutture biologiche e di attivare processi di riparo e meccanismi difensivi contro stress biotici, come infezioni da microrganismi patogeni e stress abiotici come quelli ossidativi. La struttura della molecola del resveratrolo permette l’esistenza di due forme isomeriche conformazionali: cis e trans. Esistono di questi isomeri forme glicosilate come il Resveratroloside e la POLIDATINA.

La POLIDATINA: (3,5,4′-diidrossistilbene-3-O--D-glucopiranoside) è un glucoside del resveratrolo in cui il gruppo glicosidico è legato in posizione C-3 dove sostituisce un gruppo ossidrilico. La sostituzione del gruppo glicosidico porta a cambiamenti conformazionali nella POLIDATINA che si riflettono in cambiamenti delle proprietà biologiche . Nel resveratrolo il gruppo ossidrilico più reattivo per quel che riguarda la sua attività “scavenger” di radicali liberi è il gruppo posto nella posizione 4’. Tale gruppo rimane nella POLIDATINA conservandone le proprietà antiossidanti, infatti, l’ossidrile in C-3 che in questo composto viene sostituito dal gruppo glicosidico è il meno reattivo per quanto riguarda l’attività “scavenger”. Questo fa si che la POLIDATINA mantenga le attività biologiche del resveratrolo ma presenti in più notevoli vantaggi sfruttabili in campo farmacologico. La POLIDATINA e’ più resistente del resveratrolo all’ossidazione enzimatica, penetra nella cellula mediante un meccanismo di trasporto attivo che utilizza i trasportatori di glucosio, ed inoltre, grazie alla sua solubilità in acqua, viene assorbita con maggior efficienza dall’intestino. Queste proprietà conferiscono alla POLIDATINA le caratteristiche di un composto con una maggiore biodisponibilità e di una maggiore stabilità. Inoltre, essendo solubile in acqua, la POLIDATINA può essere somministrata anche per via parenterale, prestandosi ad una migliore utilizzazione farmacologica.

Le attività biologiche del resveratrolo e dei suoi derivati glucosidici (leggi POLIDATINA) protettivi per la salute umana possono essere così sintetizzate:

1. ha una potente attività antiossidante, a tale attività vengono attribuite molte delle sue proprietà biologiche., il resveratrolo riduce gli effetti deleteri dello stress ossidativo sulle cellule e sui differenti tessuti. Esercita una spiccata azione protettiva sul sistema cardiovascolare..
2. ha attività antinfiammatoria. Il resveratrolo è in grado di modulare la produzione di ossido nitrico (NO) e la produzione di citochine regolatorie e pro-infiammatorie.
3. modula la sintesi dei lipidi Prevenendo l’accumulo di colesterolo e grassi a livello epatico, abbassa la concentrazione dei trigliceridi ematici e del colesterolo nelle LDL (low-density lipoprotein) riducendo l’indice aterogenico. endotelina-1.
4. inibisce l’aggregazione piastrinica.
5. esercita un potente effetto immunomodulante sulle cellule immunitarie
6. ha azione antivirale ed antibatterica
7. ha spiccate attività antinvecchiamento e neuro-protettive.
8.  ha una spiccata azione antimutagena ed antitumorale inibendo gli eventi cellulari associati con le fasi di iniziazione, promozione e progressione del tumore. Numerosi meccanismi molecolari sono potenzialmente implicati nell’attività antitumorale del resveratrolo; essi coinvolgono componenti del ciclo cellulare, molecole che regolano le vie dell’apoptosi, molecole che regolano l’angiogenesi e la progressione metastatica.

Numerosissime pubblicazioni sulle riviste più prestigiose, e molti brevetti internazionali dimostrano l’interesse generale oggi esistente intorno al resveratrolo e ai suoi derivati glucosidici (POLIDATINA) nei riguardi di tale attività.

Le attività antitumorali del resveratrolo sono mediate attraverso la modulazione di diverse molecole segnale, che regolano la progressione del ciclo cellulare, l’infiammazione, la proliferazione, l’apoptosi, l’invasione, la metastatizzazione e l’angiogenesi delle cellule tumorali. Nel nostro laboratorio abbiamo studiato gli effetti del resveratrolo in vitro ed in vivo su diversi modelli di tumore quali il melanoma, il tumore della mammella ed il colon carcinoma.

E ‘stato inoltre dimostrato che il resveratrolo può rendere sensibili le cellule resistenti agli agenti chemioterapici, superando uno o più meccanismi di chemio resistenza (6).

I meccanismi di chemioresistenza nelle cellule tumorali possono essere intrinseci (le cellule sono resistenti prima del trattamento), o acquisiti (la resistenza è sviluppata durante il trattamento).

I più importanti meccanismi di chemio resistenza sono stati sinteticamente descritti di seguito.

Le cellule tumorali acquisiscono la resistenza all’apoptosi attraverso meccanismi come la down-regolazione delle proteine proapoptotiche (p53 e Bax), l’up-regolazione delle proteine antiapoptotiche (Bcl-2, Bcl-xL), e l’attivazione delle vie di sopravvivenza. Un fattore chiave nell’induzione dell’apoptosi in risposta alla chemioterapia, è la tumor suppressor protein p53. Alterazioni dirette o inderette del DNA sono alla base del meccanismo d’azione di molti farmaci citostatici. Le cellule tumorali possono acquisire maggiore capacità di riparazione del DNA danneggiato attraverso meccanismi molteplici come la riparazione diretta e il mismatch repair (MMR). L’iperespressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) coinvolto in una varietà di processi cellulari, quali la differenziazione, la proliferazione, la sopravvivenza,, è stata associata ad un aumento nella resistenza agli agenti chemioterapici

Un altro meccanismo di chemio resistenza è mediato dal sistema glutatione / glutatione S-transferasi (GSH / GST)

Sono inoltre associati con la chemioresistenza i sistemi trasportatori di farmaci come i sistemi coinvolti nella multi-farmaco-resistenza (MDR), la P-gp etc.

Vanno inoltre considerati quei fattori che agiscono indirettamente governando il sistema immune, l’infiammazione e l’apoptosi Tra questi i fattori di trascrizione quali NF-kB e la famiglia delle STAT assumono un sostanziale rilievo

Il resveratrolo può esercitare il suo effetto di sensibilizzazione modulando uno o più meccanismi di chemioresistenza (6). Numerose ricerche condotte in vitro e in vivo hanno dimostrato che il resveratrolo può ridurre la chemioresistenza nelle cellule tumorali, attraverso la modulazione delle vie apoptotiche, la down-regolazione dei trasportatori di farmaci e mediante la down-modulazione delle proteine coinvolte nella proliferazione delle cellule tumorali.

La maggior parte degli studi indicano che il resveratrolo sensibilizza le cellule tumorali agli agenti chemioterapici attraverso la modulazione delle proteine della sopravvivenza cellulare. Il resveratrolo si è anche dimostrato in grado di aumentare la chemiosensibilità delle cellule tumorali, arrestando le cellule a diversi stadi del ciclo cellulare e down-regolando i geni coinvolti nella proliferazione cellulare.

In alcune cellule tumorali, il resveratrolo è in grado di eliminare chemioresistenza, diminuendo l’attività dei trasportatori di membrana come il P-gp e le proteine associate alla multidrug resi stance. In alcuni casi, il resveratrolo è in grado di sensibilizzare le cellule tumorali agli agenti chemioterapici attraverso la modulazione del tumor suppressor gene p53 ..

In un modello cellulare in vitro l’inversione della chemioresistenza verso la vincristina, l’adriamicina, il paclitaxel attraverso il resveratrolo, si è dimostrata di essere non solo dovuta alla down-regolazione della P-gp, ma anche per una diminuzione dell’espressione di Bcl-2 indicando che possono esistere meccanismi multipli di regolazione.

Il resveratrolo si è anche dimostrato capace di contrastare la chemioresistenza, inibendo i fattori di trascrizione come NF-kB e STAT3. Sebbene la maggior parte dei reports si basino su dati in vitro, (più di 1100 pubblicazioni sulle potenzialità chemioterapeutiche del resveratrolo contro il cancro , con circa 20 sulle sue potenzialità di chemiosensibilizzazione), solo pochi studi sono stati condotti su modelli animali clinicamente rilevanti. Solo negli ultimi anni sono stati condotti studi di farmacocinetica e biodisponibilità su volontari (7) e su pazienti neoplastici (8) con la somministrazione di resveratrolo. In questo ultimo lavoro oltre alla biodisponibilità si è anche riscontrata una specifica azione antiproliferativa del resveratrolo sul tessuto neoplastico. Questi ultimi dati ci hanno portato a valutare con maggior attenzione la possibilità di un uso farmacologico del resveratrolo come sostanza in grado contrastare la neoplasia. Nello specifico, sulla POLIDATINA è ragionevole pensare, in virtù delle caratteristiche biologiche della molecola, si possono avere effetti analoghi al resveratrolo se non addirittura superiori.

La maggior parte degli studi condotti fino ad oggi si sono concentrati sulle cellule tumorali, vanno comunque tenuti presente anche gli effetti che il resveratrolo e la POLIDATINA possono avere sul sistema immune come dimostrato anche dal nostro gruppo di lavoro (1-5)

A questo proposito, La POLIDATINA in associazione a farmaci convenzionali e secondo schemi di trattamento opportuni, sembra essere un buon candidato per contrastare la chemio resistenza e indurre possibili effetti immunomodulanti nella terapia dei tumori.

1) Effects of resveratrol on human immune cell function.

Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G.

Life Sci. 2001 Nov 21;70(1):81-96

2)In vitro antitumour activity of resveratrol in human melanoma cells sensitive or resistant to temozolomide.

Fuggetta MP, D’Atri S, Lanzilli G, Tricarico M, Cannavò E, Zambruno G, Falchetti R, Ravagnan G.

Melanoma Res. 2004 Jun;14(3):189-96.

3)Effect of resveratrol on proliferation and telomerase activity of human colon cancer cells in vitro.

Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Cottarelli A, Falchetti R, Ravagnan G, Bonmassar E.

J Exp Clin Cancer Res. 2006 Jun;25(2):189-93.

4)Resveratrol down-regulates the growth and telomerase activity of breast cancer cells in vitro.

Lanzilli G, Fuggetta MP, Tricarico M, Cottarelli A, Serafino A, Falchetti R, Ravagnan G, Turriziani M, Adamo R, Franzese O, Bonmassar E.

Int J Oncol. 2006 Mar;28(3):641-8.

5) Anti-inflammatory effect of resveratrol and polydatin by in vitro Il-17 modulation

Lanzilli G, *Cottarelli A, Nicotera G, Guida S., *Ravagnan G and Fuggetta MP

INFLAMMATION in pubblication 2011

6) Chemosensitization of tumors by resveratrol

Subash C. Gupta, Ramaswamy Kannappan, Simone Reuter, Ji Hye Kim,

and Bharat B. Aggarwal

Ann. N.Y. Acad. Sci. 1215 (2011) 150–160

7) Phase I dose escalation, pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent

Boocock DJ, Faust GE, Patel KR, Schinas AM

Cancer Epid. Biom. 2007 Jun: 16 (6) 1246-52

8 ) Clinical pharmacology of resveratrol and its metabites in colorectal cancer patients

Patel KR, Brown VA, Jones DJ, Britton RG, Hamingway D, Miller AS et all

Cancer Res. 2010 Oct 1; 70(19): 7392-9

“Nutrizione in Oncologia”, il primo workshop gratuito e aperto a tutti, dove scienza e cucina si alleano per la salute del paziente

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Conto alla rovescia per il 3° Congresso internazionale A.R.T.O.I. sulle terapie oncologiche integrate:

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Il panorama completo sul trattamento della neoplasia è stato oggetto di ampio approfondimento durante tutte le tre giornate della 8° Conferenza Internazione della Società Americana di Oncologia Integrata che si è tenuto a Cleveland (Ohio-USA). La Società americana di Oncologia Integrata è stata fondata circa 10 anni fa per il volere di colleghi oncologi, ricercatori, medici specialisti che hanno voluto incontrarsi e confrontarsi per trrovare nuove soluzioni per il benessere del paziente oncologico.

In questo congresso con il titolo “Innovating Integrative Oncology: New science, New solution. The focus is the Patient” sono state affrontate tutte le problematiche della terapia del cancro e valutate tutte le opportunità per migiorare i risultati.

Una visione “open” di terapia, che ha toccato tutti i campi: chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, fitoterapia, mind-body terapia, agopuntura.

Uno dei focus del congresso è stata la valutazione della integrazione di sostanze naturali con la chemioterapia e la radioterapia. Uno ha riguardato lo “stress ossidativo e cancro” e come le sostanze antiossidanti possano e meno interferire con la chemio e radioterapia. Queste relazioni sono state tenute dal Prof. Aggarwal del MD Anderson Cancer Center di Houston. I suoi dati hanno contribuito a chiarire come le sostanze naturali e molte sost. antiossidanti (vitamine e minerali ne sono un esempio) portino ad un miglioramento della qualità della vita oltre che ad un effetto sinergico adiuvante in associazione con la chemio e radioterapia. La curcumina ed il resveratrolo sono oramai da considerarsi molecole in grado di interagire positivamente in combinazione con la chemioterapia per numerose neoplasia solide (polmone, mammella, colon).

E’ stata tenuta la discussione su evidenze cliniche di casistiche di terapia oncologica integrata ed apprezzato in modo particolare il lavoro svolto dal Dr. Bonucci ed i suoi colleghi, Dr. Pastore e Dr. Ferrera sui casi di carcinosi peritoneale da neoplasia ovarica.

Altro focus è stata l’agopuntura con la sua efficacia nel prevenite e ridurre gmolti effetti collaterali della chemio e radioterapia.

Grosso interesse poi è stato dato alla terapia “mind-body” con tutti i risvolti psicosociali ma anche la sua influenza sui risultati in quanto possibile intervento “epigenetico” sulla neoplasia stessa.

La speranza è che tutte queste innovazioni ed opportunità scientifiche possano diventare patrimonio di tutti, medici e pazienti, così da poter dare una maggiore conoscenza e consapevolezza a coloro che affrontano, anche se in posizioni diverse, la malattia neoplastica.

Buona visione.

Department of Technology and Health – ISS Institute of Chemical Methodologies – CNR

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