Chemioterapia metronomica

Per oltre mezzo secolo, la terapia sistemica per i tumori è stata caratterizzata dalla somministrazionedei farmaci chemioterapici. La maggior parte di questi farmaci ha lo scopo di inibire o uccidere le cellule in rapida divisione.

Essi sono spesso somministrati in dosi singole o brevi cicli di terapia alle dosi maggiori possibili con una modalità denominata ‘dose massima tollerata (DMT). La terapia DMT richiede la somministrazione ad intervalli (in genere di 2-3 settimane di durata) tra i vari cicli successivi di terapia.

Nonostante l’elevato numero di chemioterapici in uso ed il gran numero di studi clinici intrapresi, i progressi sono stati limitati in termini di guarigione o di prolungamento significativo della la vita dei pazienti con cancro, in particolare in quelli con malattia in stadio avanzato o metastatico. Inoltre, i progressi osservati nel trattamento di alcuni tipi di neoplasia si accompagnano spesso alla comparsa de gli effetti collaterali tossici, che ne limitano l’uso prolungato.

Spesso a questi vengono associati farmaci di recente scoperta, cosiddetti fattori di crescita ed i farmaci anti-nausea, che vengono somministrati per ridurre la tossicità indotta. Tali farmaci detti ‘di supporto “ comportano un onere finanziario non indifferente, oltre ad avere effetti collaterali propri.

Negli ultimi anni è in corso una rivalutazione delle modalità di somministrazione della chemioterapia. Vi sono numerosi studi nei quali si somministrano i farmaci a piccole dosi continue e ciò sembra efficace non solo in termini di riduzione della tossicità, ma forse anche per il miglioramento degli effetti sulla crescita del tumore.

Questa nuova modalità di somministrazione dei farmaci chemioterapici è denominata “chemioterapia metronomica” che si riferisce alla frequente, talvolta quotidiana, somministrazione di chemioterapici a dosi significativamente al di sotto del MDT, senza interruzioni tra i vari cicli.

La somministrazione a basse dosi dei farmaci non agiscono principalmente con effetto citotossico ma come riduzione della angiogenesi. Infatti diversi autori hanno dimostrato che l’uso di basse dosi croniche di chemioterapia somministrate ad intervalli regolari può inibire l’angiogenesi in modo selettivo agendo sulle cellule endoteliali neoformate e sulle cellule circololanti e midollari proangiogeniche, compresi i progenitori delle cellule endoteliali circololanti.

Questa è anche la ragione per cui è stato coniato il termine ‘chemioterapia angiogenica’ per descrivere questa strategia di trattamento.

Le proprietà anti-angiogeniche della chemioterapia a basse dosi sono state confermate in modelli preclinici che hanno utilizzato l’aggiunta di un secondo farmaco ad azione elettiva sulla parete vascolare, come gli antagonisti del recettore per VEGF.

Bloccare la crescita di questi vasi o danneggiare l’endotelio di rivestimento può rappresentare un modo valido di combattere la crescita tumorale.

A differenza della chemioterapia ad alte dosi, il cui obiettivo principale, è l’eliminazione delle cellule tumorali, l’obiettivo della chemioterapia metronomica sono le cellule endoteliali della rete di vascolarizzazione di un tumore.

In sostanza, i chemioterapici a basse dosi sono usati come agenti anti-angiogenici. I farmaci chemioterapici non si rivolgono specificamente alle cellule tumorali, ma interferiscono con la divisione cellulare, inibendo la replicazione del DNA con differenti modalità. Questi farmaci quindi provocano anche un danno nella normale divisione delle cellule in rapida rigenerazione dei tessuti sani.

Ma se l’effetto di questi farmaci è di impedire la moltiplicazione delle cellule , gli stessi farmaci quindi dovrebbero colpire anche la moltiplicazione delle cellule endoteliali presenti nei vasi sanguigni in crescita che supportano la crescita dei tumori.

L’eliminazione di queste cellule endoteliali, o l’inibizione della loro divisione, presumibilmente comporta un effetto anti angiogenico che dovrebbe impedire la crescita della neoplasia. Inoltre, le cellule endoteliali vascolari del nostro organismo sono geneticamente stabili, a differenza delle cellule del cancro, che sono invece geneticamente instabili cioè capaci di sviluppare forme di resistenza ai farmaci, e ciò fa presumere che la somministrazione dei chemioterapici come anti-angiogenici (in modalità continua ed a piccole dosi) possa dare risultati più duraturi nel tempo.

Non solo ma è stato dimostrato che gli effetti anti-angiogenici della chemioterapia sono legati dal modo in cui la chemioterapia è di solito somministrata. Infatti, le lunghe pause tra un ciclo e l’altro, necessarie per consentire al paziente di riprendersi dagli effetti collaterali nocivi, potrebbero ridurre gli effetti anti-angiogenici dei chemioterapici.

In breve, l’acquisizione di una resistenza ad un farmaco potrebbe essere invertita semplicemente modificando le modalità di somministrazione dello stesso e mirando non più alle cellule tumorali, ormai resistenti, ma alle cellule dell’endotelio sensibili all’effetto anti-angiogenico.

Farmaci molto adoperati in questa ottica di chemioterapia metronomica sono la ciclofosfamide, la vinblastina ed il CPT-11, la mitomicina C, l’etoposide o il metotrexate, ma molti altri sembrano avere tale attitudine (ad esempio i taxani). In futuro possono essere esplorati altri trattamenti clinici come la somministrazione di rubitecan, una camptotecina orale, o studi di combinazione con farmaci chemioterapici già approvati per il cancro colo-rettale come la capecitabina.

Non solo ma l’abbinamento di una chemioterapia metronomica con l’ipertermia può risultare inoltre in una importante sinergia. Infatti anche l’ipertermia stessa può danneggiare la vascolarizzazione tumorale e contribuire alla lotta contro la malattia neoplastica.

Nonostante i benefici potenziali della chemioterapia metronomica o antiangiogenica , in particolare quando utilizzata in associazione con i nuovi farmaci molecolari, vi sono diverse significanti problematiche che devono essere superate per aumentare le possibilità di successo nelle sperimentazioni cliniche.

L’obiettivo è quindi quello di individuare la dose più piccola che permetta il controllo delle cellule bersaglio e quindi la sequenza ottimale che permetterà di ottimizzare questo controllo nel tempo.

Speriamo che, alcuni degli studi clinici che sono in corso, specialmente quelli randomizzati, possano chiarire le potenzialità di questo strategia terapeutica, in particolare quando questi nuovi regimi chemioterapici verranno integrati con i nuovi farmaci molecolari.

In particolare, vi è la necessità di appurare quali siano i chemioterapici più efficaci per la terapia metronomica, quali combinazioni e sequenze siano le migliori e quali meccanismi di resistenza potrebbe svilupparsi nel tempo.

 

 

30 Commenti

  1. Carlo Borghetti

    per la neoangiogenesi valuterei anche la curcuma

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  2. Daniela

    Esiste la possibilità concreta di applicare il metodo su tumori gastrici? A chi posso rivolgermi?

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    • Staff

      Si, solo in strutture ospedaliere.

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  3. Sara

    Salve mia mamma ha 69 anni e a giugno è stata operata di adenocarcinoma allo stomaco. Ha avuto una gastrectomia totale dello stomaco e parte dell’intestino . A ottobre ha cominciato la chemio,ma dopo due infusioni la chemio l’ha mandata in pancreatite, e ha dovuto sospendere la chemio. A febbraio dalla pet è risultato una recidiva della malattia,e non è possibile intervenire chirurgicamente perché ci sono decine di lesioni in tutto l’addome . Adesso bisognerà intervenire nuovamente con chemio. La chemio metronomica potrebbe andar bene nel caso di mia mamma?

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    • Staff

      Potrebbe andare bene ma bisognerebbe studiare il caso clinico nel dettaglio.

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  4. Giovanna Foroni

    Sono affetta da metastasi ossee polmonari ed epatiche sto praticando la terapia secondo schema VEX nonostante la faccia da almeno tre mesi i marcatori stanno scendendo ma molto lentamente, ora mi hanno proposto di ricontrollare la rivalutazione della malattia con la TAC.Alla visita la risposta dell’oncologa è:Esame obiettivo: MV ridotto base sx no altri rumori patologici.Cosa vuol dire?

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    • Staff

      MV sta per murmore vescicolare e riguarda la funzionalità respiratoria.

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  5. Anna Maria

    Esistono di già degli indicatori , delle caratteristiche peculiari alle quale si fa riferimento quando si decide di somministrare ad un malato oncologico la chemioterapia metronomica affiancata dai farmaci Anti – angiogenici ?

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    • Staff

      si ma variano da tumore a tumore

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