Chemioterapia metronomica

Per oltre mezzo secolo, la terapia sistemica per i tumori è stata caratterizzata dalla somministrazionedei farmaci chemioterapici. La maggior parte di questi farmaci ha lo scopo di inibire o uccidere le cellule in rapida divisione.

Essi sono spesso somministrati in dosi singole o brevi cicli di terapia alle dosi maggiori possibili con una modalità denominata ‘dose massima tollerata (DMT). La terapia DMT richiede la somministrazione ad intervalli (in genere di 2-3 settimane di durata) tra i vari cicli successivi di terapia.

Nonostante l’elevato numero di chemioterapici in uso ed il gran numero di studi clinici intrapresi, i progressi sono stati limitati in termini di guarigione o di prolungamento significativo della la vita dei pazienti con cancro, in particolare in quelli con malattia in stadio avanzato o metastatico. Inoltre, i progressi osservati nel trattamento di alcuni tipi di neoplasia si accompagnano spesso alla comparsa de gli effetti collaterali tossici, che ne limitano l’uso prolungato.

Spesso a questi vengono associati farmaci di recente scoperta, cosiddetti fattori di crescita ed i farmaci anti-nausea, che vengono somministrati per ridurre la tossicità indotta. Tali farmaci detti ‘di supporto “ comportano un onere finanziario non indifferente, oltre ad avere effetti collaterali propri.

Negli ultimi anni è in corso una rivalutazione delle modalità di somministrazione della chemioterapia. Vi sono numerosi studi nei quali si somministrano i farmaci a piccole dosi continue e ciò sembra efficace non solo in termini di riduzione della tossicità, ma forse anche per il miglioramento degli effetti sulla crescita del tumore.

Questa nuova modalità di somministrazione dei farmaci chemioterapici è denominata “chemioterapia metronomica” che si riferisce alla frequente, talvolta quotidiana, somministrazione di chemioterapici a dosi significativamente al di sotto del MDT, senza interruzioni tra i vari cicli.

La somministrazione a basse dosi dei farmaci non agiscono principalmente con effetto citotossico ma come riduzione della angiogenesi. Infatti diversi autori hanno dimostrato che l’uso di basse dosi croniche di chemioterapia somministrate ad intervalli regolari può inibire l’angiogenesi in modo selettivo agendo sulle cellule endoteliali neoformate e sulle cellule circololanti e midollari proangiogeniche, compresi i progenitori delle cellule endoteliali circololanti.

Questa è anche la ragione per cui è stato coniato il termine ‘chemioterapia angiogenica’ per descrivere questa strategia di trattamento.

Le proprietà anti-angiogeniche della chemioterapia a basse dosi sono state confermate in modelli preclinici che hanno utilizzato l’aggiunta di un secondo farmaco ad azione elettiva sulla parete vascolare, come gli antagonisti del recettore per VEGF.

Bloccare la crescita di questi vasi o danneggiare l’endotelio di rivestimento può rappresentare un modo valido di combattere la crescita tumorale.

A differenza della chemioterapia ad alte dosi, il cui obiettivo principale, è l’eliminazione delle cellule tumorali, l’obiettivo della chemioterapia metronomica sono le cellule endoteliali della rete di vascolarizzazione di un tumore.

In sostanza, i chemioterapici a basse dosi sono usati come agenti anti-angiogenici. I farmaci chemioterapici non si rivolgono specificamente alle cellule tumorali, ma interferiscono con la divisione cellulare, inibendo la replicazione del DNA con differenti modalità. Questi farmaci quindi provocano anche un danno nella normale divisione delle cellule in rapida rigenerazione dei tessuti sani.

Ma se l’effetto di questi farmaci è di impedire la moltiplicazione delle cellule , gli stessi farmaci quindi dovrebbero colpire anche la moltiplicazione delle cellule endoteliali presenti nei vasi sanguigni in crescita che supportano la crescita dei tumori.

L’eliminazione di queste cellule endoteliali, o l’inibizione della loro divisione, presumibilmente comporta un effetto anti angiogenico che dovrebbe impedire la crescita della neoplasia. Inoltre, le cellule endoteliali vascolari del nostro organismo sono geneticamente stabili, a differenza delle cellule del cancro, che sono invece geneticamente instabili cioè capaci di sviluppare forme di resistenza ai farmaci, e ciò fa presumere che la somministrazione dei chemioterapici come anti-angiogenici (in modalità continua ed a piccole dosi) possa dare risultati più duraturi nel tempo.

Non solo ma è stato dimostrato che gli effetti anti-angiogenici della chemioterapia sono legati dal modo in cui la chemioterapia è di solito somministrata. Infatti, le lunghe pause tra un ciclo e l’altro, necessarie per consentire al paziente di riprendersi dagli effetti collaterali nocivi, potrebbero ridurre gli effetti anti-angiogenici dei chemioterapici.

In breve, l’acquisizione di una resistenza ad un farmaco potrebbe essere invertita semplicemente modificando le modalità di somministrazione dello stesso e mirando non più alle cellule tumorali, ormai resistenti, ma alle cellule dell’endotelio sensibili all’effetto anti-angiogenico.

Farmaci molto adoperati in questa ottica di chemioterapia metronomica sono la ciclofosfamide, la vinblastina ed il CPT-11, la mitomicina C, l’etoposide o il metotrexate, ma molti altri sembrano avere tale attitudine (ad esempio i taxani). In futuro possono essere esplorati altri trattamenti clinici come la somministrazione di rubitecan, una camptotecina orale, o studi di combinazione con farmaci chemioterapici già approvati per il cancro colo-rettale come la capecitabina.

Non solo ma l’abbinamento di una chemioterapia metronomica con l’ipertermia può risultare inoltre in una importante sinergia. Infatti anche l’ipertermia stessa può danneggiare la vascolarizzazione tumorale e contribuire alla lotta contro la malattia neoplastica.

Nonostante i benefici potenziali della chemioterapia metronomica o antiangiogenica , in particolare quando utilizzata in associazione con i nuovi farmaci molecolari, vi sono diverse significanti problematiche che devono essere superate per aumentare le possibilità di successo nelle sperimentazioni cliniche.

L’obiettivo è quindi quello di individuare la dose più piccola che permetta il controllo delle cellule bersaglio e quindi la sequenza ottimale che permetterà di ottimizzare questo controllo nel tempo.

Speriamo che, alcuni degli studi clinici che sono in corso, specialmente quelli randomizzati, possano chiarire le potenzialità di questo strategia terapeutica, in particolare quando questi nuovi regimi chemioterapici verranno integrati con i nuovi farmaci molecolari.

In particolare, vi è la necessità di appurare quali siano i chemioterapici più efficaci per la terapia metronomica, quali combinazioni e sequenze siano le migliori e quali meccanismi di resistenza potrebbe svilupparsi nel tempo.

 

 

65 Commenti

  1. Giorgia Delli Rocioli

    Salve in quale ospedale utilizzano chemioterapia metronomica?

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    • Staff

      Qualsiasi ospedale.

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  2. Gaia

    Salve mia madre ha avuto 22 anni fa una neoplasia triplo negativo della mammella .
    Nel 2021 sono uscite fuori metastasi epatica compatibile con la riferita primitività mammaria.
    È possibile fare la chemioterapia metronomica ?
    Grazie mille .

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    • Staff

      Si anche se devono essere gli oncologici che la seguono a stabilirlo.

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  3. Cristina

    Sono stata operata per carcinoma a cell squamose all utero isterectomia totale conservazione ovaie…successiv dp 15gg si nuovo intervento per sepsi…laparatomia il mio era un terzo stadio grado 3.
    Nn ho potuto fare ne radio ne chemio post intervento causa fistola creata e psdeumonas vie urinarie….beh dp un mese emezzo ho una recidiva a settembre fatti solo 2 cicli fi chemio carbotaxolo sospesa x infezione..
    Favvio una tac e la recidiva è cresciuta di 13cm recidiva scavo pelvico e metastasi addome.
    Adesso il mio oncologo mi propone la chemio metronomica con vinorelbine
    Sono al 4stadio ho 34 anni e penso di non farcela.
    Ho anche un idronefrosi e una nefrostomia al rene.
    Qualcuno sa questa chemio a pillola se potrebbe fermare la malattia o rallentarla esperienze simili.?

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    • Staff

      E’ una terapia efficace da provare.

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    • Sara

      Non dire e pensare mai di non farcela.pensa positivo il cervello comanda il corpo.credi in questa cura vedrai che ce la farai.prega tanto la Madonna di Medjougori

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  4. Lisa

    Potrebbe essere efficace per un cancro metastatico da cancro primario al seno primario? La metastasi più recente al fegato è risultata essere triplo negativo. Mentre un linfonodo della catena mammaria interna e un ovaio erano positivi agli estrogeni. Ho metastasi sulle ossa che non sono state esaminate.

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    • Staff

      Si, potrebbe ma ogni caso e a sè e bisogna valutare il suo nel dettaglio con un medico.

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    • annamaria stingo

      Ciao Lisa, anche io sono nella stessa situazione tua, a marzo 2019 metastasi fegato TRIPLO NEGATIVO e metastasi ossea non biopsiata, da carcinoma mammario operato a luglio 2015, tipo ormonale HR NEGATIVO
      mi hanno fatto TAXOL per 6 mesi e poi xeloda, tutto bene fino alla pet di maggio 2021, ora mi rifanno biopsia al fegato per vedere che terapia fare ma sembra vogliano optare per la metronomica, Tu cosa stai facendo?

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  5. Sara

    Gentili Dottori,
    Una terapia metronomica è applicabile ad un tumore polmonare a piccole cellule? Al momento, localizzato e non in metastasi. Il paziente è 80enne, portatore di pacemaker.

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    • Staff

      Potrebbe esserlo

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  6. Giovanna

    Buongiorno volevo sapere per avere una vostra consulenza prima di cominciare una chemio cosa devo fare

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    • Staff

      Scriva a info@artoi.it per essere messa in contatto con uno dei vostri medici.

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  7. Alba Andreotti

    Per tumore della cervice uterina spino cellulare localmente avanzato senza linfonodi interessati e ben differenziato è efficace la terapia metronomica ?

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    • Staff

      Si, potrebbe esserlo.

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      • Gianpiero

        Ho da poco scoperto di essere affetto da sarcoma sinoviale seconda fase, fortunatamente senza metastasi.
        Mi chiedevo se questo tipo di terapia potrebbe essere efficace. Al momento mi hanno consigliato 3 cicli classici di chemio.

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        • Staff

          Si è possibile con alcuni farmaci.

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  8. Zaniboni enos

    Ho un linfoma T Lgl indolente unico sintomo collaterale è una forte piastrinopenia da 5a10.000 piastrine da 2 anni e mezzo.. mi è stato consigliato come prova ciclofosfamide da 50mg al giorno(due casi su tre come il mio aveva funzionato) per un mese.. il suo parere per me è oro grazie

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    • Staff

      Sicuramente va bene come anche melatonina ad alti dosaggi.

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