Pazopanib è un potente multi-target inibitore della tirosin chinasi (TKI), somministrato oralmente, dei
Vascular Endothelial Growth Factor Receptors(VEGFR)-1, -2, e -3, dei platelet-derived growth
factor (PDGFR)-α e –β, e deistem cell factor receptor(c-KIT). Negli studi pre-clinici, pazopanib ha inibito in modo dose-dipendente
l’autofosforilazione ligando-indotta nelle cellule dei recettori VEGFR-2, c-Kit e PDGFR-β. In vivo, pazopanib ha inibito nei polmoni del topo la fosforilazione dei VEGFR-2 VEGF-indotta, l’angiogenesi in vari modelli animali e la crescita di tumori umani multipli xenotrapiantati nel topo.

i risultati degli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di pazopanib è mediato primariamente dal CYP3A4, con contributi minori da parte di CYP1A2 eCYP2C8. Pazopanib è stato approvato in Europa anche come trattamento di prima linea del carcinoma renale avanzato (RCC) negli adulti, compresi quelli che hanno ricevuto una precedente terapia di citochine per malattia avanzata.

Si tratta di una molecola orale, inibitore dell’angiogenesi e di alcune tirosin chinasi, in particolare dei recettori VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR-α, PDGFR–β, e del recettore per le stem cell (c-KIT). Le reazioni avverse gravi più importanti individuati negli studi RCC o STS comprendevano l’attacco ischemico transitorio, l’ictus ischemico, l’ischemia miocardica, l’ infarto del miocardio e cerebrale, disfunzioni cardiache, perforazione gastrointestinale e fistola, prolungamento dell’intervallo QT e l’emorragia polmonare, gastrointestinale e cerebrale e la leucoencefalopatia posteriore reversibile.

Tutte le reazioni avverse sono stati segnalati in meno dell’1% dei pazienti trattati. Altri importanti reazioni avverse gravi identificate negli studi STS comprendono gli eventi tromboembolici venosi, la disfunzione ventricolare sinistra e il pneumotorace.

La dose raccomandata è 800 mg una volta al giorno. La modifica della dose deve avvenire con incrementi di 200 mg, in modo graduale, al fine di gestire le reazioni avverse in base alla tollerabilità individuale. La dose di pazopanib comunque non deve superare 800 mg. L’uso del farmaco non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni poichè i dati di sicurezza e tollerabilità sono insufficienti, mentre limitati sono i dati sulla popolazone di età pari o superiore a 65 anni; negli studi su pazopanib nel RCC,

tuttavia, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i pazienti di età > 65 anni di età e pazienti più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità in alcuni individui più anziani. Il trattamento è da assumere fino a fallimento terapeutico inteso come progressione di malattia o tossicità giudicata intollerabile ai fini del proseguimento della terapia stessa [1]. Si fa presente, inoltre, che secondo indicazione terapeutica potrebbe essere eventualmente contemplato l’utilizzo di sorafenib in prima linea per quei pazienti che non sono considerati idonei a ricevere terapia a base di IF-alfa e IL-2.
Pazopanib è inserito nelle linee guida NCCN (aggiornamento 2012) per il carcinoma renale, come opzione di trattamento in prima linea per pazienti con carcinoma renale di stadio IV con recidiva o medicalmente non resecabile e di istologia predominante a cellule chiare. Al pazopanib è stato assegnato la categoria 1 di evidenza e consenso, ossia basata su livelli di evidenza alti e per i quali il consenso NCCN è unanime e l’intervento è considerato appropriato. L’efficacia di pazopanib, invece, non è stata studiata in pazienti con carcinoma a cellule non-chiare. Pertanto, in prima linea, in pazienti con malattia avanzata di stadio IV con recidive o medicalmente non resecabile ma con istologia a cellule non-chiare, pazopanib non è raccomandato e per questa indicazione gli è stato assegnato la categoria 3, basata su bassi livelli di evidenza e per i quali il l’NCCN considera l’intervento non appropriato [4]. L’utilizzo di pazopanib è contemplato anche nelle linee guida ESMO, che ne riportano l’utilizzo nel carcinoma a cellule chiare in prima linea insieme a bevacizumab + IFN e sunitinib oppure in seconda linea dopo l’utilizzo di citochine [5] .
Anche le linee guida dell’European Association of Urology (EAU) aggiornate al 2010 prevedono pazopanib tra i farmaci raccomandati nella terapia sistemica per il carcinoma renale a cellule chiare in prima linea e dopo fallimento di citochine, assegnando un grado di raccomandazione A, dove con A si intende una raccomandazione basata su studi clinici di buona qualità e coerenza e che includono almeno un trial randomizzato.
L’efficacia e la sicurezza di pazopanib in monoterapia sono state studiate in uno studio randomizzato multicentrico e in doppio cieco [7], che ha coinvolto due categorie diverse di pazienti affetti da cancro alle cellule renali avanzato e/o metastatico. Lo studio, infatti, inizialmente aveva arruolato solo pazienti già trattati con terapia a base di citochine, ma successivamente ha incluso anche pz naive al trattamento a causa di evidenze emergenti sull’ attività superiore in prima linea degli inibitori dell’angiogenesi rispetto a quella delle citochine.

L’obiettivo dello studio era valutare l’efficacia e la sicurezza di pazopanib 800 mg in monoterapia, somministrato oralmente una volta al giorno, nei pz naive e pretrattati con citochine nel cancro al rene avanzato e/o metastatico. I pazienti arruolati erano pazienti di età ≥18 anni, con performance status (PS) ≤ 1 e con diagnosi di tumore istologicamente a cellule chiare o prevalentemente a cellule chiare; il tumore poteva essere metastatico o localmente avanzato, ossia non trattabile con chirurgia o con terapia a base di radiazioni, le lesioni rilevate della patologia misurabili e le funzioni renale, epatica ed ematologica adeguate. Una prima analisi ad interim ha registrato una OS che sembra essere maggiore nel gruppo pazopanib rispetto al placebo, ma il dato non è statisticamente significativo.
Il tasso di risposta è stato significativamente maggiore nel braccio pazopanib rispetto al braccio placebo: rispettivamente, 30% vs 3% pbo (p<0,001), con una durata media di risposta nel gruppo sperimentale di 58,7 settimane (95% IC, 52,1-68,1). I tassi di risposta al trattamento, infine, sono stati analizzati separatamente nei due sottogruppi di popolazione arruolati: complessivamente le percentuali di risposta sono state simili: naive (32%) e pretrattati (29%).

La Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’uso di pazopanib per il trattamento dei pazienti colpiti da sarcoma dei tessuti molli (STM metastatico) già sottoposto a chemioterapia standard o che abbia progredito entro 12 mesi dalla (neo) terapia adiuvante.

L’efficacia e la sicurezza del farmaco è stata stabilita solo in alcuni sottotipi istologici di STM.  In questi pazienti un trattamento di seconda linea con pazopanib ha migliorato di 3 mesi la sopravvivenza libera da progressione (PFS) come attestato dallo studio PALETTE, un trial multicentrico  di fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, pubblicato su The Lancet. I sarcomi dei tessuti molli (STM) costituiscono un gruppo di tumori rari derivanti dalle cellule mesenchimali.

Queste cellule normalmente danno origine a tessuti molli, inclusi grasso, muscoli, nervi, vasi sanguigni e altri tessuti connettivi. In Europa, si stima che il sarcoma dei tessuti molli (STS) sia presenta in una media di 5 ogni 100.000 nuove diagnosi di cancro all’anno. [1] I Sarcomi dei Tessuti Molli (STM) sono tumori maligni primitivi di origine mesenchimale che possono derivare dal punto di vista istogenetico da tutti i tessuti molli extrascheletrici (tessuto fibroso, adiposo, vascolare, nervoso, sinoviale e muscolare).

La mediana della PFS (endpoint primario dello studio) è risultata, infatti, di 4,6 mesi nei pazienti trattati con pazopanib contro 1,6 mesi in quelli trattati con placebo (HR 0,31; IC al 95% 0,24-0,40, P <0,0001),
Tuttavia, la differenza tra farmaco e placebo ai fini della sopravvivenza globale è stata notevolmente inferiore e non ha raggiunto la significatività statistica: la sopravvivenza mediana è stata, infatti, di 12,5 mesi nel gruppo pazopanib contro 10,7 mesi nel gruppo placebo (HR 0,86; IC al 95% 0,67-1,11; P = 0,25).
Si deve soprattutto ai risultati di questo studio la recente approvazione da parte dell’Fda di pazopanib come trattamento di seconda linea per il sarcoma dei tessuti molli avanzato. Il farmaco, un inibitore dell’angiogenesi e di alcune tirosin chinasi, ha già ricevuto il via libera da Ema ed Fda per il trattamento di prima linea del carcinoma renale avanzato e per questa indicazione è già disponibile anche nel nostro Paese.

In Europa, invece, non è ancora stato approvato per i sarcomi. Prima dell’approvazione di pazopanib per il sarcoma, il trattamento della malattia era cambiato ben poco negli ultimi decenni. La terapia di prima linea consiste solitamente in una chemio a base di doxorubicina o un’altra antraciclina, da sole o associate con ifosfamide. Finora, tuttavia, i pazienti che andavano in progressione dopo la chemioterapia di prima linea avevano ben poche opzioni a disposizione, nessuna approvata dall’Fda o con forti evidenze di beneficio.

Lo studio PALETTE, al quale hanno preso parte 72 centri (tra cui anche due italiani: l’Istituto dei Tumori di Milano e l’Istituto per la Ricerca e la Cura del Cancro di Candiolo), ha coinvolto 369 pazienti trattati in rapporto 2:1 con placebo oppure pazopanib alla dose di 800 mg/die, senza un successivo crossover. Dopo 23 mesi di follow up, i pazienti non ancora in progressione erano uno solo nel gruppo di controllo e 18 nel gruppo in trattamento attivo.

Gli effetti avversi comuni risultati più frequenti con pazopanib rispetto al placebo sono stati l’affaticamento (65% contro 49%), la diarrea (58% contro 16%) la nausea (54% contro 28%), il calo ponderale (48% contro 20%), l’ipertensione (41% contro 7%), l’anoressia (40% contro 20%) e la perdita di colore dei capelli (38% contro 2%).

La maggior parte di questi effetti sono stati di grado lieve-moderato. L’unico di grado 3 manifestatosi in più del 10% dei pazienti è stato l’affaticamento nel gruppo pazopanib (13%), mentre in due pazienti (uno in ogni gruppo di trattamento) l’affaticamento è stato di grado 4.Tuttavia, i pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento o ridurre il dosaggio sono stati rispettivamente il 49% e il 39% nel braccio trattato col farmaco contro il 9% e 4% nei controlli.
Nell’editoriale di accompagnamento, tuttavia, Vivien Bramwell, degli Alberta Cancer Health Care Services di Calgary, in Canada, solleva diverse questioni in merito all’interpretazione dello studio, puntando il dito in primo luogo sull’assenza di beneficio in termini di sopravvivenza globale, a suggerire che il miglioramento solo della PFS potrebbe non essere clinicamente significativo.

L’editorialista ha inoltre sottolineato che l’alta frequenza di eventi avversi associati al farmaco come nausea, diarrea e affaticamento potrebbe ridurre la qualità di vita del paziente e infine ha sollevato il problema dei costi, chiedendosi se potrebbero essere accettabili alla luce di queste limitazioni, quanto meno per il servizio pubblico.
“Gli autori dello studio concludono asserendo che pazopanib fornisce una nuova opzione terapeutica per i pazienti con sarcoma dei tessuti molli e che ci sarà domanda per questo farmaco, ma gli enti pagatori saranno disposti a rimborsarlo o in grado di farlo?” si chiede la Bramwell nel suo commento
Quella dei costi è in effetti una questione spinosa. Nel Regno Unito, il farmaco è stato approvato dal National Health Service per il trattamento del carcinoma a cellule renali solo dopo che il produttore del farmaco (GlaxoSmithKline) ha deciso di ridurre il prezzo a circa 1.900 sterline al mese (circa 2.400 euro) per un singolo paziente.

X