ARTOI, in seguito alla lunga esperienza clinica dei propri medici, ha dal 2017 sospeso le terapie integrate con resveratrolo, che è stato sostituito nei protocolli dalla polidatina.

Il resveratrolo è una sostanza che ha attirato molto interesse tra i ricercatori che si occupano di integratori per la prevenzione di patologie o per rallentare l’invecchiamento. Per comprendere perché, occorre capire innanzi tutto cos’è il resveratrolo e a cosa può servire.

Cos’è

Il resveratrolo (3,5,4′-triidrossi-trans-stilbene) è una sostanza di origine vegetale vegetale che fa parte del gruppo degli stilbeni, composti non flavonoidi appartenenti alla famiglia dei polifenoli.

La fonte alimentare più abbondante di resveratrolo è l’uva rossa. Discrete quantità si trovano anche nei mirtilli, nei frutti di bosco e nella pianta di polygonum cuspidatum.

Il resveratrolo è stato scoperto nel 1992 in seguito ad un fenomeno chiamato “paradosso francese”: nonostante in Francia il consumo di alimenti ricchi di grassi saturi sia molto alto, la mortalità per malattie cardiovascolari era nettamente più bassa rispetto ad altri paesi con abitudini alimentari simili (ad esempio gli Stati Uniti). Sulla base di questo paradosso si è pensato che il fattore protettivo fosse il vino rosso, largamente consumato dalla popolazione francese. Per questo motivo si è cominciato ad indagare sulle proprietà del vino ed è stato scoperto il resveratrolo, una molecola in esso contenuto e con tantissime proprietà benefiche per la salute.

Tuttavia, la quantità di vino necessaria per arrivare ad una concentrazione di resveratrolo tale da esercitare effetti sulla salute, è di gran lunga superiore alla dose di vino giornaliera concessa: sono infatti necessari circa 4 litri di vino al giorno, quantità che potrebbe ipoteticamente migliorare la circolazione, ma che distruggerebbe le arterie ed il fegato.

Effetti sulla salute

Il resveratrolo è dotato di numerosi effetti benefici per la salute; la sua assunzione, infatti, porterebbe miglioramento a diverse situazioni cliniche come ad esempio:

• • • malattie della pelle
    • malattie cardiovascolari
    • malattie neurodegenerative
    • malattie autoimmuni
    • malattie metaboliche (obesità, diabete di tipo II, steatosi epatica)
    • malattie infettive
    • invecchiamento
    • malattie oncologiche

Questi effetti sulla salute sono la conseguenza delle numerose proprietà farmacologiche di cui il resveratrolo è dotato:

• • • proprietà anti-aging
    • proprietà antinfiammatorie
    • proprietà antiossidanti
    • proprietà antiaterogene
    • proprietà antimicrobiche
    • proprietà antirumorali
    • proprietà cicatrizzanti

Resveratrolo e invecchiamento

Il resveratrolo si è visto capace di attivare il gene della longevità in alcuni ceppi di lievito ed estende l’aspettativa di vita del 70%. Lavora nello stesso modo della restrizione calorica attivando il gene SIRT1. Inoltre sembrerebbe aumentare l’attività della telomerasi, un enzima che protegge i nostri cromosomi e la cui attività diminuisce durante l’invecchiamento cellulare. Le ricerche più recenti sono state ristrette ai ratti, ai lieviti, alle mosche e ai nematodi ma non vi è nulla che non faccia credere che anche l’uomo possegga questi geni (1).

L’effetto antiaging si nota soprattutto a livello cutaneo, poiché il tessuto cutaneo rappresenta la prima manifestazione visibile del processo di invecchiamento. A livello della pelle, infatti, sono presenti una serie di recettori specifici per i polifenoli e ai quali il resveratrolo si lega ed esplica una serie di azioni anti-aging: riduce lo stress ossidativo cutaneo, aumenta la produzione di collagene o MMP-1, agisce sui fibroblasti del derma e riduce il processo di fotoinvecchiamento della pelle (2)

Resveratrolo e infiammazione

Il resveratrolo, proprio come tutti i polifenoli, è dotato di proprietà antinfiammatorie: mediante l’attivazione di sirt1 è in grado di inibire, infatti, la formazione nel nostro organismo di una serie di fattori infiammatori tra cui:

• • • NF-kB, un fattore di trascrizione che aumenta la produzione da parte delle cellule del sistema immunitario delle citochine pro-infiammatorie (come TNF-alfa, IL-1beta, IL-6) e della ciclossigenasi (COX-1 e 2) ossia l’enzima che trasforma l’acido arachidonico in prostaglandine e trombossani infiammatori

L’evidenza che la funzione del resveratrolo è mediata, in parte da Sirt1, è confermata dall’osservazione che le proprietà antinfiammatorie del resveratrolo sono abolite dalla delezione genetica di Sirt1 o dall’aggiunta di inibitori di Sirt1 (3)

Resveratrolo e stress ossidativo

Proprio come gli altri polifenoli, anche il resveratrolo riduce lo stress ossidativo e lo fa aumentando la produzione di molecole ad azione antiossidante. Queste molecole, in grado di ridurre la produzione di radicali liberi, sono la inibisce la glutatione S-transferasi (GST), glutatione perossidasi (Gpx), NQO1, catalasi e superossido dismutasi (SOD) (4).

Il meccanismo mediante il quale il resveratrolo è in grado di aumentare la produzione nel nostro corpo di enzimi antiossidanti è l’attivazione dell’espressione del gene Nrf-2, coinvolto nella sintesi delle molecole antiossidanti sopra elencate.

Il resveratrolo è considerato più potente della vitamina E, uno dei più potenti antiossidanti ad oggi conosciuti.

Resveratrolo e proprietà anti-aterogena

Il resveratrolo protegge l’apparato cardiovascolare mediante diversi meccanismi (5):

• • • inibisce l’accumulo di colesterolo e trigliceridi nel sangue mediante l’attivazione di SIRT1 e mediante l’inibizione di AMPKa
    • riducendo la produzione di ROS nelle piastrine il resveratrolo è in grado di ridurre l’aggregazione piastrinica con la conseguente formazione di trombi
    • impedisce la perossidazione lipidica e l’ossidazione delle LDL mediante l’aumento delle difese antiossidanti (CAT, SOD e GPx)
    • blocca la produzione di eicosanoidi proaterogeni
    • mediante l’attivazione di eNOS aumenta la produzione di ossido nitrico che aiuta le arterie a rilassarsi e dilatarsi
    • riduce il danno tissutale indotto da una dieta ricca di colesterolo

Resveratrolo e proprietà antimicrobica

Il resveratrolo è dotato di attività antimicrobica: è in grado, infatti, di reclutare e attivare i macrofagi, i neutrofili e i linfociti durante le infezioni, ossia quelle cellule del sistema immunitario in grado di riconoscere agenti patogeni e attivare attività battericide nella sede di infezione (3).

Il resveratrolo, inoltre, è in grado anche di andare a danneggiare direttamente le cellule batteriche, fungine e virali, colpendo degli specifici bersagli all’interno di questi microrganismi e rallentandone la crescita (6).

Resveratrolo e proprietà anti-tumorale

Il resveratrolo svolge un’azione anti-tumorale mediante un’azione (7, 8, 9, 10, 11, 12, 13):

• • • antiproliferativa: è in grado di modulare alcune proteine che regolano il ciclo cellulare (p21 e p53) ed è in grado di porre un freno alla crescita delle cellule tumorali. Inoltre mediante il blocco del fattore di trascrizione NF-kB, il resveratrolo riduce l’espressione di geni che promuovono la crescita tumorale.
    • proapoptotica: è un potente induttore dell’apoptosi (morte cellulare programmata) mediante la sua capacità di danneggiare i mitocondri, permettere la fuoriuscita dei fattori pro-apoptotici e l’attivazione della cascata delle caspasi. Inoltre riduce l’espressione dei geni anti-apoptotici MCL-1, BCL-2 e BCL-XL.
    • antiangiogenica: mediante la stimolazione di p-AMPK e l’inibizione di VASP, VEGF e IL-8, impedisce la formazione di nuovi vasi sanguigni, processo importante per la crescita tumorale e la diffusione delle cellule cancerogene.
    • anti-invasiva e anti-metastatizzante: il resveratrolo è in grado di inibire la migrazione dell cellule tumorali (e quindi la formazione delle metastasi) mediante la riduzione dell’espressione di MMP-2, MMP-9, fibronectina, α-SMA, P-PI3K, P-AKT, Smad2, Smad3, P-Smad2, P-Smad3, vimentin, Snail1.
    • antinfiammatoria: grazie alla sua capacità di inibire la produzione di citochine proinfiammatorie e stimolare quella delle citochine antinfiammatorie, il resveratrolo è in grado di ridurre l’infiammazione cronica tipica della patologie tumorale
    • antimutagena: grazie al suo potere antiossidante protegge il DNA da eventuali danni e mutazioni che possono portare alla formazione del tumore
    • chemio-sensibilizzante: il resveratrolo rende più sensibili le cellule tumorali agli agenti chemioterapici, quindi è in grado di ridurre la resistenza che molti tumori hanno nei confronti dei chemioterapici. Questo effetto si ottiene in quanto il resveratrolo è in grado di modulare negativamente uno o più meccanismi responsabili della chemio-resistenza. Per esempio impedisce l’EMT (transizione epitelio-mesenchimale) ossia la modificazione patologica alla quale vanno incontro le cellule epiteliali responsabile della resistenza ad alcuni chemioterapici. Il resveratrolo inoltre diminuisce l’attività dei trasportatori di membrana associati alla multidrug resistance, ossia blocca i trasportatori che fanno espellere il farmaco fuori dalla cellula senza che questo faccia in tempo a produrre i suoi effetti tossici sulla cellula tumorale.

La maggior parte degli studi sugli effetti antitumorali del resveratrolo sono in vitro; valutare l’efficacia in vivo, dopo consumo orale o iniezione, è difficile a causa della sua scarsa biodisponibilità.

Biodisponibilità

L’utilizzo commerciale di resveratrolo ha diversi problemi a causa della sua scarsa biodisponibilità e rapido metabolismo che ne limitano gli effetti in vivo: dopo l’assunzione orale di 25 mg di resveratrolo ne vengono rilevate nel plasma solo tracce (5 ng/ml).

Dopo il consumo, infatti, il 70 % di resveratrolo viene assorbito dall’intestino e successivamente metabolizzato molto rapidamente. La trasformazione estremamente rapida del resveratrolo sembra essere il principale fattore responsabile della sua scarsa biodisponibilità.

Inoltre, circa il 30 % del resveratrolo assunto per via orale, a causa della sua bassa solubilità in acqua, non viene proprio assorbito ma direttamente eliminato (14).

Controindicazioni ed effetti collaterali

Sebbene molti studi in letteratura abbiamo indicato che il resveratrolo è un composto sicuro e ben tollerato, altri studi hanno riportati i suoi effetti tossici, sia in vivo che in vitro (14).

A dosi elevate sembrerebbe andare a inibire alcune varianti del citocromo p450 (in particolare il CYP3A4) e quindi andare ad interferire con il metabolismo di diversi farmaci, riducendone l’attività.

Alte dosi di resveratrolo, inoltre, potrebbero provocare degli effetti pro-ossidanti e quindi citotossici:

• • • aumento della perossidazione lipidica
    • aumento dei danni al DNA
    • riduzione dei meccanismi di riparazione del DNA
    • morte cellulare

Stabilire la dose esatta di resveratrolo alla quale si verificano questi effetti collaterali è difficile, a causa della ridotta biosponibilità che questa molecola ha in vivo e causa del numero ridotto di studi condotti sull’uomo.

Questa doppia capacità del resveratrolo di esercitare a basse dossi effetti benefici ma ad alte dosi effetti tossici, prende il nome di ormesi.

Riferimenti bibliografici:

1) Oncotarget. 2017 Aug 9. A comparative study of anti-aging properties and mechanism: resveratrol and caloric restriction. Li J, Zhang CX, Liu YM, Chen KL, Chen G.

2) J Cosmet Laser Ther. 2019. Resveratrol as an active ingredient for cosmetic and dermatological applications: a review. Ratz-Łyko A, Arct J.

11) Molecules. 2019 Mar 21. Resveratrol Inhibits the Migration and Metastasis of MDA-MB-231 Human Breast Cancer by Reversing TGF-β1-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition. Sun Y, Zhou QM, Lu YY, Zhang H, Chen QL, Zhao M, Su SB.

12) Cancer Med. 2019 Mar. Resveratrol promotes sensitization to Doxorubicin by inhibiting epithelial-mesenchymal transition and modulating SIRT1/β-catenin signaling pathway in breast cancer. Jin X, Wei Y, Liu Y, Lu X, Ding F, Wang J, Yang S.

Lavori svolti dai nostri soci:

• Effects of resveratrol on human immune cell function. Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Life Sci. 2001 Nov 21;70(1):81-96
• In vitro antitumour activity of resveratrol in human melanoma cells sensitive or resistant to temozolomide. Fuggetta MP, D’Atri S, Lanzilli G, Tricarico M, Cannavò E, Zambruno G, Falchetti R, Ravagnan G. Melanoma Res. 2004 Jun;14(3):189-96.
• Effect of resveratrol on proliferation and telomerase activity of human colon cancer cells in vitro. Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Cottarelli A, Falchetti R, Ravagnan G, Bonmassar E. J Exp Clin Cancer Res. 2006 Jun;25(2):189-93.
• Resveratrol down-regulates the growth and telomerase activity of breast cancer cells in vitro. Lanzilli G, Fuggetta MP, Tricarico M, Cottarelli A, Serafino A, Falchetti R, Ravagnan G, Turriziani M, Adamo R, Franzese O, Bonmassar E. Int J Oncol. 2006 Mar;28(3):641-8.
• Anti-inflammatory effect of resveratrol and polydatin by in vitro Il-17 modulation Lanzilli G, *Cottarelli A, Nicotera G, Guida S., *Ravagnan G and Fuggetta MP. Inflammation, 2011.